Soutenance de thèse - Basile Fornara

Basile Fornara (équipe MAP2) a le plaisir de vous convier à sa soutenance de thèse intitulée "Mécanismes de dissémination des prions dans les tissus cérébraux : Une approche synthétique". Sa soutenance aura lieu le jeudi 13 janvier 2025 à 14h30 dans l’amphithéâtre Jacques Poly du bâtiment 440 du centre INRAE de Jouy-en-Josas. Ce travail de thèse a été réalisé sous la direction d’Human Rezaei et de Laurent Pujo-Menjouet au sein de l’équipe MAP2 de l’unité VIM. La présentation sera en anglais et un lien visioconférence sera disponible. 

Le jury sera composé de : 

• Pierre GABRIEL (Professeur, Université de Tours)
• Joan TORRENT (Chargé de recherches, Université de Montpellier)
• Michèle ROMANOS (Chargé de recherches, Université Claude Bernard Lyon 1)
• Zhou XU (Directeur de recherche, Sorbonne Université)

Résumé 

Les maladies à prions, ou Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles, sont des maladies neurodégénératives causées par l'accumulation de conformères mal repliés (PrP^Sc) de la protéine prion cellulaire (PrP^C) codée par l’hôte. Au cours de la pathogenèse, ces protéines mal repliées se propagent dans le système nerveux central en convertissant PrP^C en PrP^Sc pathogène, formant des agrégats insolubles. À l’instar des maladies infectieuses conventionnelles, les maladies à prions présentent des manifestations cliniques spécifiques aux souches, chacune étant associée à des structures distinctes de PrP^Sc.

Cette thèse s'articule autour de deux axes principaux. Le premier remet en question la compréhension actuelle de la dissémination des prions, qui n’explique pas pleinement comment les variations structurelles engendrent des différences phénotypiques, ni le rôle de la connectivité neuronale dans ce processus. Le second explore des alternatives aux modèles traditionnels de réplication des prions en intégrant des avancées récentes sur la diversité structurale et les dynamiques des assemblages de PrP^Sc.

En intégrant ces nouvelles connaissances sur la diversité structurelle de PrP^Sc, son comportement dynamique et les réponses tissulaires non linéaires à la réplication des prions dans un modèle stochastique de réaction-diffusion, nous avons utilisé l’algorithme de Gillespie pour étudier le processus de neuro-invasion. Nos résultats montrent que la combinaison des non-linéarités entraîne un comportement complexe et imprévisible du système. Ce cadre alternatif permet d'expliquer les phénotypes spécifiques aux souches et les tropismes tissulaires, tout en soulignant le rôle du connectome dans la neuro-invasion.

En outre, des études récentes ont révélé que les fibrilles de PrP^Sc se composent de deux unités distinctes : une colonne stable et des oligomères capables de s’y lier et influençant le comportement des fibrilles. En nous appuyant sur ce concept, nous avons développé un modèle cinétique où les fibrilles sont caractérisées par deux paramètres : leur taille (x) et le nombre d’oligomères liés (i). Les taux de réaction dépendent de ces deux paramètres, reflétant la complexité structurelle des assemblages de prions. Pour simuler ce modèle, nous avons utilisé des équations différentielles ordinaires et comparé les résultats aux données expérimentales obtenues par diffusion statique de la lumière. À l’aide de méthodes itératives et de rétro-ingénierie, nous avons évalué la validité du modèle et approfondi notre compréhension des mécanismes de réplication des prions. Ce travail a également jeté les bases d’études complémentaires utilisant d'autres approches.

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Basile Fornara is pleased to invite you to his PhD defense, to be held on Thursday February 13 at 2:30PM in the Jacques Poly amphitheater of building 440, at the INRAE center in Jouy-en-Josas.

His thesis work entitled “Mechanisms of prion dissemination in brain tissue: A synthetic approach” was carried out under the supervision of Human Rezaei and Laurent Pujo-Menjouet within the MAP2 team of the VIM unit. The presentation will be in English, and a videoconference link will be available.

The jury will be composed of:

• Pierre GABRIEL (Professeur, Université de Tours)
• Joan TORRENT (Chargé de recherches, Université de Montpellier)
• Michèle ROMANOS (Chargé de recherches, Université Claude Bernard Lyon 1)
• Zhou XU (Directeur de recherche, Sorbonne Université)

Abstract

Prion diseases, or Transmissible Spongiform Encephalopathies, are neurodegenerative disorders driven by the accumulation of misfolded conformers (PrP^Sc) of the host-encoded prion protein (PrP^C). During pathogenesis, these misfolded proteins propagate within the central nervous system by converting PrP^C into pathogenic PrP^Sc, forming insoluble assemblies. Similar to conventional infectious diseases, prion diseases exhibit strain-specific clinical manifestations, each linked to distinct PrP^Sc structures.

The framework of this PhD research focuses on two primary axes. The first challenges the current understanding of prion dissemination, which does not fully explain how structural variations result in phenotypical differences, nor does it clarify the role of neural connectivity in the process. The second axis explores alternatives to traditional prion replication models by integrating recent developments in the dynamics and structural diversity of PrP^Sc assemblies. By incorporating recent insights on PrP^Sc structural diversity, dynamic behavior, and the nonlinear tissue response to prion replication into a stochastic reaction-diffusion model. Specifically, we employed the Gillespie Algorithm to explore the neuro-invasion process. Our findings demonstrate that the combination of non-linearities in prion propagation causes the system to behave as a complex, unpredictable entity. This alternative framework helps explain strain-specific phenotypes and tissue tropisms while also highlighting the potential role of the connectome in prion neuro-invasion.

Additionally, recent studies have provided new insights into prion dynamics and structural diversity, proposing that PrP^Sc fibrils consist of two distinct units: a stable backbone and reversible oligomer-binding sites that influence fibril behavior. Building on this concept, we developed a kinetic model where fibrils are characterized by both size (x) and the number of bound oligomers (i). Reaction rates depend on both parameters, reflecting the structural complexity of prion assemblies. To simulate this model, we used Ordinary Differential Equations and compared the outcomes against experimental data obtained by Static Light Scattering measurement. By using trial-and-error methods combined with reverse engineering, we assess the validity of the model and gain deeper insights into the mechanisms of prion replication. This work also laid the foundations for complementary studies using different methods.